Shutter Island, 1954. US-Marshal Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) und sein neuer Partner Chuck Aule (Mark Ruffalo) reisen auf die abgelegene Insel vor der US-Ostküste, um das mysteriöse Verschwinden der Patientin Rachel Solando (Emily Mortimer) aufzuklären. Doch in der Anstalt für geistesgestörte Gewaltverbrecher stoßen die Bundesbeamten auf eine Mauer des Schweigens. Der ärztliche Leiter Dr. Cawley (Ben Kingsley) verweigert den Cops die Einsicht in die Akten und auch seine Mitarbeiter stellt er nur sehr widerwillig für Befragungen zur Verfügung. Daniels und Aule finden schnell heraus, dass Solando nicht ohne Hilfe geflohen sein kann. Ihre Chance von der Insel zu entkommen, ist aber verschwindend gering. Die einzige Verbindung zum Festland ist eine Fähre, zu schwimmen wäre reiner Selbstmord. Nachdem Solandos behandelnder Arzt Dr. Sheehan überstürzt in den Urlaub abgereist und nicht mehr zu erreichen ist, intensiviert Daniels seine Bemühungen und will mit aller Macht herausfinden, was auf der Insel gespielt wird. Aber auch der Marshal verfolgt ganz eigene Interessen, er vermutet, dass im Ashecliffe Hospital geheime Experimente an lebenden Patienten durchgeführt werden. Ferner macht ihm immer noch der Tod seiner geliebten Frau Dolores (Michelle Williams) zu schaffen, die in ihrem Appartement bei einem Brand erstickte…